Helena, uma empresária, sócia de uma clínica de estética e com 45 anos, ao ir para a praia, se envolve em um acidente de carro com Edu, um médico que acabara de se formar, com 25 anos, enfrente à livraria Dom Casmurro de Miguel, às vésperas do réveillon de 2000. Ao ser levada por Edu para a livraria a fim de ser atendida por primeiros socorros, acaba despertando o amor de Miguel. Ela e Edu, depois de brigas, acabam se envolvendo.
Miguel é bem colocado na vida, com dois filhos: a rebelde e irresponsável Ciça, a mais nova, que questiona todas as ações praticadas pelo pai e, apesar de imatura, ama sua família, e o esquizofrênico Paulo, o mais velho, que sofre dessa doença por causa de um acidente de carro, no qual a sua mãe faleceu, e realiza um exaustivo trabalho de recuperação com a fisioterapeuta Isabel, que é apaixonada por ele.
Edu e Helena acabam se envolvendo em um amor polêmico para muitos que convivem com eles, por serem de diferentes idades, tendo como o principal obstáculo Alma Flora, a tia superprotetora de Edu, que faz de tudo para ver Helena livre de seu sobrinho. O motivo é que ela é incapaz de ter filhos, cuidando dele e de sua irmã Estela como se fossem seus, interferindo muitas vezes na vida pessoal de seus sobrinhos, cuidando também do patrimônio que eles herdaram após a morte dos pais e de seu haras. Eles residem em uma mansão no bairro de Joatinga, junto com o padrasto Danilo, o quarto marido de Alma. Ele é um bon vivant simpático, e bastante mulherengo, com as suas persectivas tentativas de seduzir Ritinha, a empregada de sua casa. Rodrigo é apaixonado por Alma, e sonha ser seu quinto marido.
O haras de Alma é cuidado por Pedro, um homem arrogante, duro e antipático. No passado, se envolveu ainda jovem com a sua prima Helena, e hoje, é casado com a floricultora Sílvia, que após vários ciúmes, ele acaba se separando da mulher. Ele conhece a veterinária Cíntia, que depois de tantos machismos, e graças à atração de Cíntia por ele, engatam um romance.
Helena tem dois filhos: Fred, o mais velho, que é um engenheiro que está desempregado. Ele se casou com Clara, uma menina rica que se casou jovem e não consegue se adaptar a uma vida de dificuldades financeiras. Os dois tiveram a filha Nina, que é a desculpa de Clara para Fred alugar um apartamento só para os três. A filha mais nova de Helena é Camila, que estuda literatura em Oxford, na Inglaterra. Ela conhece Edu em uma viagem ao Japão, que vai junto com Helena para visitá-la. Na volta ao Brasil, ela constrói um forte laço de amizade com Edu, pois os dois têm a mesma idade e os mesmos interesses.
Mais tarde, Camila e Edu descobrem que estão apaixonados um pelo outro. Os dois resistem por respeito a Helena que, quando vê que seu namorado está encantado por sua filha, se afasta dele para que ele e Camila sejam felizes, que assumem o amor depois de muitas discussões. Sabendo que Helena está solteira, Miguel decide conquistá-la, com sucesso.
Quem não vê o relacionamento de Edu e Camila com bons olhos é Íris, meia-irmã de Helena, tendo como pai delas o bondoso Aléssio, que é casado com Íngrid, mãe de Íris, que passa a morar com Helena após a morte de sua mãe, baleada em um posto de gasolina tentando salvar sua filha. Ela não se conforma com o romance de Edu e Camila e diz que a filha "roubou" o namorado da mãe, aprontado muitas para tentar separá-los. Íris é apaixonada por Pedro, que a acha uma garota mimada e a trata como uma criança. Ela ainda tem que se preocupar com Cíntia, que sente atração por Pedro. Íris tenta de todas as maneiras separar o casal. Ela ainda desperta o coração do jovem Fábio, que se apaixona por ela.
Yvete, a melhor amiga de Helena e a confidente de seus segredos, é casada com Viriato, um homem boa-gente e de bem com a vida. Ele sofre de impotência sexual, não conseguindo mais se relacionar sexualmente com a esposa, se afundando na depressão cada vez mais, recebendo preconceitos de amigos e outras pessoas.
Em um certo momento, Camila fica grávida de Edu e Miguel está quase pedindo Helena em casamento. Tudo isso é abalado com a descoberta de que Camila sofre de leucemia, perdendo o bebê que esperara, e precisando urgentemente de um doador de medula, já que ela e seu meio-irmão Fred não são filhos do mesmo pai.
Sem saída, Helena revela a paternidade da filha: ela é filha de Pedro. Ela ficou grávida de Pedro quando jovem e foi expulsa pelo pai de casa, e apenas só ela e Yvete sabiam desse segredo. Querendo salvar a filha da doença, Helena recusa o pedido de casamanto de Miguel e faz um filho com Pedro para salvar Camila.
Capitu é uma universitária e garota de programa junto com a sua amiga Simone. As duas são agenciadas por Fernando. Capitu, com o seu salário, sustenta os pais Pascoal, um intelectual aposentado que trabalha com revisor de livros para Miguel e Ema, uma dona de casa e costureira, e o seu filho, tendo o marginal Maurinho como pai. Ela reencontra Fred, seu ex-namorado extinto de sua vida há algum tempo e se envolve com ele, já que seu casamento com Clara está no final. Por amor a Fred, Capitu decide abandonar a prostituição, para viver com ele. Porém, antes disso, ela passa um verdadeiro inferno, pois Orlando, um ex-cliente obcecado por ela, tenta fazê-la voltar a vida de prostituição tentando assediá-la, e Maurinho perseguindo-a, para conseguir dinheiro.
